“Stress in den Zellen”

“Stress in den Zellen”

In jeder unserer Zellen laufen sekündlich 30 bis 100 Tausend chemische Reaktionen ab. Ein möglichst reibungsloser Ablauf ist hier wichtig, damit wir unsere täglichen Herausforderungen meistern können. Allerdings sind wir im Alltag auch den verschiedensten Stressoren ausgesetzt, wie z.B. physische oder psychische Überbelastung, schadstoffbelastete Nahrung oder Umgebung, usw. Dadurch gerät unser System aus dem Gleichgewicht, die zahlreichen chemischen Prozesse werden in ihren Abläufen gestört und es entsteht ein biochemischer Stress in den Zellen. Diese Art von Stress bezeichnet man auf Zellebene auch als oxidativen und nitrosativen Stress.

Oxidativer Stress

Definition und Entstehung:

Oxidativer Stress beschreibt den Zustand im Körper, wenn ein Ungleichgewicht zwischen der Bildung und dem Abbau von reaktiven Sauerstoffverbindungen (reactive oxygen species = ROS) besteht. Sauerstoffradikale entstehen bei verschiedenen Prozessen im Körper. Ein Beispiel ist die mitochrondriale Atmungskette. Dort werden an einem Proteinkomplex Elektronen an Sauerstoffmoleküle übertragen. Dabei wird der Sauerstoff vollständig reduziert und zusammen mit Wasserstoff entsteht Wasser. Allerdings kommt es auch vor, dass der Sauerstoff durch fehlgeleitete Elektronen nur unvollständig reduziert, dabei bilden sich dann ROS wie das Superoxidanion O2-sowie dessen Folgeprodukte Wasserstoffperoxid H2O2 und Hydroxylradikale OH. Auch bei anderen normalen physiologischen Vorgängen entstehen reaktive Sauerstoffverbindungen, z.B. wenn Oxireduktasen (u.a. Dehydrogenase, Oxidase) beteiligt sind.

Im gesunden Zustand verfügt die Zelle über zahlreiche Antioxidantien (z.B. Vitamin E, Vitamin C, Coenzym Q10,  ß-Carotin, Alpha-Liponsäure oder Glutathion) oder enzymatische Antioxidationssysteme (z.B. Superoxid-Dismutase (SOD), Katalase, Glutathion-Peroxidase (GPX)), die diese Radikale wieder abbauen.

Ursachen:

Durch verschiedene exogene Stressfaktoren, wie z.B. Schwermetalle, Chemikalien,  Medikamente oder Zigarettenrauch, die u.a. über die Nahrung oder Umgebung aufgenommen werden, werden zum einen die physiologischen Abläufe so gestört, dass vermehrt Radikale gebildet werden, und zum anderen die körpereigenen Schutzmechanismen derartig geschwächt, sodass die oxidativen Verbindungen nicht wieder unschädlich gemacht werden können. Auch UV-Strahlung oder Ozon sowie physischer und psychischer Stress fördern die Radikalbildung. Hinzu kommt, dass die ROS auch gezielt vom Körper produziert werden können, nämlich als immunologische Antwort bei Entzündungsprozessen zur Vernichtung von Mikroorganismen.

Gerät das Verhältnis von „oxidativen“ und „antioxidativen“ Prozessen im Körper aus dem Gleichgewicht, so spricht man nun von „oxidativem Stress“!

Folgen:

Reaktive Sauerstoffverbindungen sind starke Oxidantien. Sie oxidieren u.a. Lipide und Proteine des Körpers und schädigen sie dadurch. Dies hat Folgen, denn Lipide und Proteine übernehmen bedeutende Aufgaben. Die Zellmembranen z.B. bestehen aus einer Lipiddoppelschicht, deren Funktion für den geregelten Stofftransport in die Zelle wichtig ist. Proteine sind ebenfalls am Membrantransport beteiligt sowie auch als enzymatische Katalysatoren in den meisten chemischen Reaktionen notwendig und wirken am Aufbau unserer DNA mit. Geschädigte Lipide und Proteine führen also zu zahlreichen Stoffwechselstörungen und degenerativen Zellerkrankungen, die in der Konsequenz z.B. zu Diabetes mellitus, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Arteriosklerose, rheumatischer Arthritis und Krebserkrankungen führen können. Empfindlich reagieren auch die Nervenzellen, die in ihrer Erregungsleitung gestört werden. Begünstigt werden neurodegenerative Erkrankungen, wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder die Amytrophe Lateralsklerose (ALS). Auch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie Arteriosklerose, können durch oxidativen Stress begünstigt werden, da die Oxidation des LDL-Cholesterins in den Endothelzellen die Plaque-Entstehung fördern könnte.

Reaktive Sauerstoffverbindungen haben außerdem die Eigenschaft, Eisen aus Enzymen freizusetzen. Eisen fehlt dann dort als wichtiger Cofaktor, sodass die Funktion des Enzyms zum Erliegen kommt. Vor allem Enzyme im Zitronensäurezyklus sowie in der mitochondrialen Atmungskette sind hier betroffen. Die Folge ist eine mangelnde Energieproduktion, die den weiteren Stoffwechsel hemmt.

Durch die frühzeitige Zelldegeneration kommt es außerdem zum vorgezogenen Alterungsprozess des Körpers. Somit spielt die antioxidative Therapie auch eine große Rolle in der Anti-Aging-Medizin.

Nitrosativer Stress

Definition und Entstehung:

Nitrosativer Stress umfasst eine besondere Form des oxidativen Stresses. Die reaktiven Verbindungen werden hier als RNS (reactive nitrogen species) bezeichnet.

Unter Nitrosativem Stress (oder auch Nitrostress) versteht man ein Überangebot an Stickstoffmonoxid (NO). Stickstoffmonoxid ist ein freies Radikal und kann in fast allen Zellen durch die NO-Synthase aus der Aminosäure L-Arginin und Sauerstoff gebildet werden. Es entstehen dabei die Nebenprodukte Citrullin und Wasser. NO ist ein sehr kleines, lipophiles Molekül, das leicht durch biologische Membranen diffundieren kann. Es erweist sich als guter Radikalfänger und erfüllt in normalen Konzentrationen im Körper verschiedene Aufgaben. Man unterscheidet dabei vier verschiedene Formen:

NO-Form Entstehungsort Biologische Wirkung
Neuronales NO (nNO) Nervenzellen(calcium-abhängig) induziert als Neurotransmitter die Sekretion von Glutamat in den synaptischen Spalt zur Impulsweiterleitung
Endotheliales NO (eNO) Innere Gefäßwandschicht(calcium-abhängig) als Transmitter an der Gefäßerweiterung beteiligt zur besseren Durchblutung des Gewebes und Blutdrucksenkung
Mitochondriales NO (mtNO) Mitochondrien(calcium-abhängig) reguliert den mitochondrialen Stoffwechsel für Zell-Synthese, Proliferation, Apoptose sowie den Sauerstoffverbrauch, hemmt die ATP-Synthese
Induzierbares NO (iNO) Zellen des Immunsystems(calcium-unabhängig) wirkt zytotoxisch und dient zur Abwehr und Eliminierung von Bakterien (NO-Synthese wird induziert durch Endotoxine und Zytokine sowie Medikamente und Fremdstoffe)

Ursachen:

Verschiedene Stressoren bewirken eine erhöhte Bildung von Stickoxiden. Zum einen sind es proinflammatorische Zytokine, die bei viralen, bakteriellen oder parasitären Infektionen eine Immunantwort stimulieren. Die dadurch vermehrt aktiven Makrophagen und Leukozyten erhöhen dann die NO-Synthese (iNO). Auch Fremdstoffe induzieren auf diese Weise die NO-Bildung: Chemikalien, Schwermetalle, Medikamente (z.B. Antibiotika, Zytostatika, Statine, Langzeitnitrate, Potenzmittel) und Nikotin. Toxische Substanzen führen zudem zu einer Schädigung von Proteinen und können hier insbesondere das Calcium-Gleichgewicht der Zelle dahingehend beeinflussen, dass die NO-Synthase aktiviert wird (z.b. mtNO).

Zusätzlich können Nitrit- und Nitrat-Lieferanten, wie z.B. Stickstoffdünger, Lebensmittelzusätze, Konservierungsstoffe von Fleisch- und Wurstwaren (Nitritpökelsalz), Getränke, Trockenmilch, Blatt- und Wurzelgemüse einen NO-Überschuss begünstigen.

Darüber hinaus ist aus Sicht von Kuklinski einer HWS-Instabilität als NO-Verursacher eine große Bedeutung zuzuweisen. Insbesondere die ersten beiden Halswirbel (Atlas und Axis) stellen eine extrem sensible Region des menschlichen Körpers dar. Hier verlaufen cervicale und vegetative Nerven sowie die Hirnnerven und die Vertebralarterien (zwei wichtige Gefäße für die Blutversorgung des Gehirns). Außerdem liegt das Atemzentrum des Hirnstamms ganz in der Nähe. Unterschiedliche Traumatisierungen (z.B. Geburt, Schleuder-Trauma, Stürze) können Blockaden oder Schädigungen dieser Halswirbel hervorrufen. Dadurch werden die zahlreichen Propriozeptoren irritiert und senden permanent Fehlinformationen an das Zentrale Nervensystem. Am Trigeminusnerv (5. Hirnnerv) wurde festgestellt, dass durch eine Reizung die ihn begleitende C-Nervenfaser Entzündungspeptide ausschüttet. Diese stimulieren die NO-Freisetzung sowie die Ausschüttung von Histamin, welches wiederum die NO-Bildung anregt. Analoge Abläufe werden auch für die anderen Hirnnerven angenommen.

Eine Reizung der Nerven und somit eine NO-Stimulierung kann aber nicht nur physisch, sondern auch psychisch begründet sein. Somit stellen starke psychische Belastungen auch einen Auslöser für nitrosativen Stress dar.

Zu den weiteren Ursachen zählen starke körperliche Anstrengungen mit erhöhtem Sauerstoffverbrauch, insbesondere wenn die Belastungen in Kombination mit einem HWS-Trauma auftreten, da dann dieser Bereich zunehmend getriggert wird.

Folgen:

Die Folgen von nitrosativem Stress sind weitreichend und erstrecken sich auf viele Körperfunktionen. Insbesondere spielt das NO vermutlich eine zentrale Rolle in der Entstehung von Multisystemerkrankungen, wie dem Chronischen Erschöpfungssysndrom (CFS), der Multiplen Chemischen Sensitivität (MCS), der Fybromyalgie (FM) und der Posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD).

Die Gründe dafür liegen unter anderem in einer hohen Affinität des NO`s zu Eisen- und Eisensulfit-haltigen Enzymen. Diese haben wesentliche Aufgaben in der Atmungskette und im Zitronensäurezyklus des Mitochondriums (z.B. Cytochrom-C-Oxidase oder die Aconitase). Es kommt folglich zu massiven Einschränkungen in der ATP-Produktion und somit zum Energiemangel. Auch die Pyruvatdehydrogenase kann betroffen sein. Dies führt dann zu einer Verschiebung im Pyruvat/Laktat-Gleichgewicht und somit zu einer Laktat-Azidose. Zusammenfassend beschreibt man diese Fehlsteuerungen im Mitochondrium als Mitochondriopathien (nähere Informationen dazu → „Energieräuber“ – Mitochondriale Medizin). Im Mitochondrium kann eine verstärkte NO-Einwirkung auch irreversible Genschäden hervorrufen. Da die Mitochondrien sich selbstständig vermehren, nehmen die Geschädigten fortlaufend zu. Der eben erläuterte ATP-Verlust betrifft vor allem Zellen mit einem hohen Energiebedarf, wie Muskel-, Immun- und Nervenzellen. Energieabhängige ATPasen senken ihre Aktivität, sodass es ihnen nicht mehr gelingt Ionen aus der Zelle heraus zu pumpen, die Membranen werden dadurch elektrisch instabil. In den Nervenzellen entsteht dadurch eine Überaktivität des Glutamatrezeptors. Daraus resultiert ein erhöhter Calciumeinstrom, der nicht nur die weitere NO-Synthese anregt, sondern auch die Erregungsschwelle erhöht und somit eine Reitweiterleitung bald unmöglich macht. Letztendlich besteht die Gefahr des Zelltods.

Die Eigenschaft der Enzymhemmung hat allerdings auch über das Mitochondrium hinaus Folgen für den Organismus. Zum Beispiel wird durch eine Blockade der Ferrochelatase die Hämsynthese herabgesetzt. Darüber hinaus lassen sich besonders bei Frauen manchmal erhöhte Ferritinspiegel oder aber auch Eisen-Mangel-Anämien feststellen. Auch die 7-α-Hydroxylase in der Leber wird inhibiert, sodass die Umwandlung von Cholesterin zu Gallensäuren gestört ist. Daraus resultiert eine mangelhafte Fettverdauung sowie ebenfalls eine beeinträchtigte Steroidhormon-Biosynthese.

Ein weiteres betroffenes System ist das Entgiftungssystem. Durch eine Aktivitätseinschränkung der Katalasen und Cytochrom-P450-Enzyme sowie einer Nitrosierung des Glutathions, ist die Entgiftungskapazität herabgesetzt und eine Anhäufung von weiteren toxischen Substanzen begünstigt. Hinzu kommt, dass für den Stoffwechsel bedeutende Substanzen verbraucht werden, wie z.B. das Vitamin B12. Es erweist sich als guter NO-Fänger. Folglich entsteht ein Vitamin-B12-Mangel.

Durch ein hohes NO-Level werden außerdem verstärkt Nitrosamine im Körper gebildet. Es entsteht insgesamt ein bedenkliches Risiko an Krebs zu erkranken.

Wenn oxidativer und nitrosativer Stress zusammen treffen…

Oxidativer und nitrosativer Stress sind untrennbar miteinander verbunden. Sie treten oft gemeinsam auf und „heizen“ sich gegenseitig ein.

Wie bereits erläutert erweist sich NO als guter Radikalfänger. Es besitzt eine hohe Affinität zu dem Sauerstoffradikal Superoxid. Was zunächst als eine hilfreiche Neutralisation erscheint, wird bei genauerem Hinsehen zum weiteren Problem, denn das NO verhindert somit die Neutralisation durch die dafür vorgesehene Superoxiddismutase (SOD) und umgeht dadurch eines der wichtigsten Radikalfängersystemen im Körper. Hinzu kommt, dass das Reaktionsprodukt Peroxynitrit (ONOO-) sehr toxisch ist und noch aggressiver reagiert als die Vorläufermoleküle. Über die bereits beschriebenen Protein- und Lipidschädigungen hinaus besitzt Peroxynitrit insbesondere eine starke Bindung zu aromatischen Aminosäuren (speziell Tyrosin und Tryptophan). Mit Tyrosin reagiert es zu Nitrotyrosin, welches wiederum zu Nitrophenylessigsäure abgebaut wird. Da Tyrosin Ausgangsstoff des Katecholamin- und Schilddrüsenstoffwechsels ist, behindert dessen Nitrosylierung die Synthese von Katecholaminen und dem Schilddrüsenhormon Thyroxin (T4). Während die Katecholamine  Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin  als Neurotransmitter fehlen, senkt das verminderte Thyroxin die Trijodthyronin (T3)- sowie die Melanin-Bildung. Tryptophan übernimmt nicht nur wichtige Funktionen im Leberstoffwechsel, sondern stellt auch die Ausgangssubstanz für Serotonin und Melatonin dar. Serotonin ist ein wichtiger Neurptransmitter und wirkt stimmungsaufhellend, entspannend und schmerzlindernd. Ein Serotoninmangel begünstigt die Entstehung einer Depression, während ein Mangel an Melatonin den Schlaf-Wach-Rhythmus stört.

Außerdem aktiviert Peroxynitrit den wichtigen Transkriptionsfaktor NF-KB, der zu einer proinflammatorischen (entzündungsfördernden) Stoffwechsellage führt.

Peroxynitrit hemmt die mitochondriale Atmung irreversibel. Da die Mitochondrien nun verstärkt Sauerstoffradikale produzieren, nennt Kuklinski sie „Radikal-Kanonen“. Diese Radikale führen zu einer erneuten Erhöhung des Peroxynitrits. Es entsteht eine Teufelskreis, den Martin Pall als NO/ONOO- -Zyklus bezeichnet.

Symptome:

Störung der Energiegewinnung:

  • chronische Müdigkeit
  • Erschöpfung
  • starker Leistungsabfall

Aktivierung der Glutamatrezeptoren:

  • Konzentrationsstörungen
  • Kopfschmerzen
  • Migräne
  • Depressionen

Einschränkung der Entgiftungsenzyme:

  • ausgeprägte Infektanfälligkeit und Allergieneigung
  • Atemwegserkrankungen
  • Kreislaufstörungen
  • Nierenfunktionsstörungen
  • Erkrankungen des Verdauungstraktes
  • neurologische Erkrankungen

Stimulation proinflammatorischer Zytokine:

  • erhöhte Entzündungsbereitschaft der Organe
  • hohe neigung zu viralen und bakteriellen Infekten

Induktion der Lipidperoxidation:

  • Arteriosklerose

Aktivierung der COX-Enzyme:

  • chronische Entzündung insbesondere der Gelenke und Wirbelsäule

Nitrolysierung von Proteinen:

gestörter Tryptophanmetabolismus

  • Depressionen
  • Angstzustände
  • Schlafstörungen
  • Anstieg der Schmerzschwelle

gestörter Tyrosinmetabolismus

  • Schilddrüsenunterfunktion
  • Hypotonie
  • Durchblutungsstörungen
  • Malabsorption
  • Parkinsonähnliche Symtome
  • Pigmentstörungen der Haut

Vitamin B12 – Mangel:

  • Anämie
  • Parästhesien, Gangunsicherheit, Verwirrung, Gedächtnisstörungen, Psychosen
  • Glossitis, Gastritis, Obstipation
  • Herzkranzgefäßerkrankungen

Cholesterinämie:

  • Arteriosklerose
  • Fettstühle, vermehrte Gallensteinbildung
  • verminderte Sexualhormonbildung

Diagnostik:

Neuere Untersuchungsverfahren ermöglichen es mittlerweile, den für den Körper so belastenden „Zellstress“ messbar und somit Erkrankungen, die bisher als psychisch oder psychosomatisch eingeordnet wurden, sichtbar zu machen.

 „Tiefergehende Labordiagnostik schafft Verständnis für bisher „unerklärliche“ Symptome!“ (Dr. W. Kersten)

Um den Zellstress „schwarz auf weiß“ zu machen, gibt es eine Reihe von Laborparametern, die sich eignen. Die Wichtigsten sind Citrullin als Nebenprodukt der NO-Bildung, Methylmalonsäure, die vermehrt ausgeschieden wird bei Vitamin-B12-Mangel und Nitrophenylessigsäure, die bei der weiteren Reaktion des Peroxynitrits entsteht. Darüber hinaus kann eine Bestimmung des Lactats bzw. der Laktat/Pyruvat-Ratio hilfreich sein, um eine Laktat-Azidose zu erfassen. Ein zusätzlicher ATP-Test kann einen Energiemangel als häufige Folge des Zellstresses aufdecken. Weitere gute Labormarker sind Homocystein, Nitrotyrosin, L-Carnitin, Alpha-Liponsäure und die B-Vitamine. Auch eine Mineral-Vollblut-Analyse wäre sinnvoll sowie die Untersuchung des Glutathion-Systems und der antioxidativen Kapazität.

Therapie:

Ein erster Therapieansatz stellt die Minimierung der auslösenden Faktoren dar. Das bedeutet: Die Exposition von Giftstoffen in der Umgebung sollte vermindert werden. Bereits vorhandene Vergiftungen mit Schwermetallen etc. müssen ausgeleitet werden (siehe hierzu → Schwermetallentgiftung). Eine bestehende HWS-Instabilität muss mit osteopathischen Methoden ausgeglichen werden.

Darauf aufbauend ist es dann wichtig, die Stoffwechselschieflage wieder ins Gleichgewicht zu bringen. Hier ist besonders der mitochondriale Stoffwechsel von großer Bedeutung. Um den Mitochondrien wieder zu einer optimalen Energieproduktion zu verhelfen, verfolge ich verschiedene Ansätze (siehe → „Energieräuber“-Mitochondriale Medizin).

Darüber hinaus ist es wichtig, den Körper bei der Wiederherstellung der Balance zwischen oxidativen und antioxidativen Prozessen zu unterstützen. Dazu verhilft mir die orthomolekulare Therapie, die ich überwiegend mittels Infusionen durchführe. Die Gabe von hochdosiertem Vitamin B12 bietet sich zunächst an, um überschüssiges NO abzufangen. Aber auch die Vitamine B1, B2, B3, B5, B6, Biotin und Folsäure  können unterstützend eingesetzt werden. Hilfreich sind ebenfalls Alpha-Liponsäure, Acetycystein, Glutathion sowie die Vitamin C und D3. Außerdem stehen noch verschiedene Aminosäuren (L-Carnitin, L-Lysin, L-Methionin, L-Glutamin, Taurin, L-Arginin, L-Glycin, Tryptophan, Phenylalanin) sowie zahlreiche Mineralstoffe (Magnesium, Zink, Selen, Kalium, Calcium) für die Therapie zur Auswahl.  Je nach Ausgangslage und Laborbefunden werden die Mikronährstoffe oral oder per Infusion in unterschiedlichen Kombinationen eingesetzt. Bei inflammatorischen Zuständen können zusätzlich insbesondere Curcumin, Weihrauch und das Coenzym Q10 oral gegeben werden.

Weitere Informationen zu den Therapien:

 

Verwendete Literatur:

Kuklinski, B. (2004a) Kryptopyrrolurie, nitrosativer Stress und Mitochondropathie. Diagnostik- und Therapiezentrum für umweltmedizinische Erkrankungen, Rostock
Kuklinski. B. (2004a) Praxisrelevanz des nitrosativen Stresses. Diagnostik- und Therapiezentrum für umweltmedizinische Erkrankungen, Rostock
Kuklinski, B. (2003) Das HWS-Trauma, Ursachen, Diagnose und Therapie, Aurum 3. Aufl. 2008
Fachbroschüre 0030, Nitrostress, Ganzimmun Labor für funktionelle Medizin AG, Mainz, 2009
S. Myhill, N. E. Booth, J. McLaren-Howard (2009): Chronic fatique syndrom and mitochondrial dysfunktion. Inst. J. Clin. Exp. Med. 2, 1-16
Pall. ML. (2007) Explaining unexplained illness. New York, London, Harrington Park Press
Warnke, U. (2007) Nitrosativer Stress – eine neue Volkskrankheit? Verein zur Hilfe umweltbedingt Erkrankter e.V.
Kersten, W.: Paradigmenwechsel im Verständnis chronischer Zivilisationskrankheiten Komplement. integr. Med. · 04/2009
Robert-Koch-Institut (2009): Oxidativer Stress und Möglichkeiten seiner Messung aus umweltmedizinischer Sicht – Mitteilung der Kommission „Methoden und Qualitätssicherung in der Umweltmedizin“. Springer Medizin Verlag. Online: URL: http://edoc.rki.de/documents/rki_ab/re67flHRghoUo/PDF/23eiKL8i3a2sc.pdf [Stand: 28.10.2014].

Orandum est ut sit mens sana in corpore sano

(Wir müssen für einen gesunden Geist in einem gesunden Körper beten)

- Juvenal, Satura X / 356 -